Analogi GLP-1 stają się coraz bardziej popularne w leczeniu otyłości. W związku z tym, że jest to stosunkowo nowa i nie do końca poznana grupa leków, nieustannie odkrywamy kolejne właściwości analogów GLP-1.
Coraz więcej dowodów wskazuje, że peptyd glukagonopodobny jest zaangażowany w neurobiologię zachowań uzależniających. Zaczęto zatem badać skuteczność analogów GLP-1 w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.
Nadużywanie alkoholu – globalny problem
Zaburzenia z używaniem alkoholu są głównym czynnikiem ryzyka śmierci i niepełnosprawności- dotyczą aż 280 milionów osób dorosłych.
Osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu są narażone na:
- wysokie ryzyko lęku,
- depresji,
- upośledzenia funkcji poznawczych,
- używania narkotyków,
- choroby wątroby, takie jak alkoholowe zapalenie wątroby i marskość wątroby, które są główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności na całym świecie.
Co ważne, alkohol ma znacząco niekorzystny wpływ na długość i jakość życia osób z uzależnieniem oraz ich rodzin. Chory często nie jest świadomy popadania w nałóg lub skutecznie wypiera myśl o uzależnieniu usprawiedliwiając swoje zachowanie “okazją”. Niestety w naszym kraju kultura picia alkoholu jest silnie zakorzeniona, co sprzyja nałogom.
Uzależnienie od alkoholu jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się nawrotami i remisją. Chory wpada w “ciąg” pijąc codziennie coraz więcej, po czym następuje faza “detoksu” i koło się zamyka.
Zaburzenia mózgu wywołane przez alkohol prowadzą do niekontrolowanych zachowań, w tym rozwoju tolerancji, niekontrolowanego zwiększania spożycia i pragnienia alkoholu, co jest kontrolowane przez dopaminergiczny układ mezolimbiczny.
Dzieje się tak, ponieważ stymulowany jest ośrodek nagrody. Dodatkowo, zaangażowanych jest kilka układów neuroprzekaźników, takich jak dopamina, serotonina, peptydy opioidowe, glutaminian i kwas γ-aminomasłowy (GABA).
GLP-1
Endogenny GLP-1 jest wytwarzany przez rozszczepienie prohormonu proglukagonu w komórkach endokrynnych jelit i jest uwalniany w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Jest szybko inaktywowany przez DPP-4, a jego okres półtrwania wynosi zaledwie 1–2 minuty.
Naukowcy opracowali jednak cząsteczki działające znacznie dłużej niż endogenny GLP-1. Analogi GLP-1 opóźniają opróżnianie żołądka, przez co zmniejszają uczucie głodu. Dodatkowo, wykazano, że aktywacja receptora GLP-1 wywołuje stan awersji smakowej.
Co ciekawe, obszerne badania pokazują, że operacja bariatryczna , zwiększa poziom GLP-1 w osoczu.
Mózgowy GLP-1
Coraz więcej dowodów sugeruje, że GLP-1 funkcjonuje jako neuroprzekaźnik i moduluje stres, nastrój, zachowania poznawcze oraz wpływa na ośrodek nagrody. Zainicjowało to zainteresowanie badaczy analogami GLP-1, w kierunku leczenia uzależnień.
Receptory GLP-1 sprzężone z białkiem G (GLP-1Rs) znajdują się w wielu narządach obwodowych, takich jak trzustka, wątroba i przewód pokarmowy, a także w obszarach mózgu zaangażowanych w zachowania intuicyjne i układ nagrody. Należą do nich: podwzgórze, jądro półleżące i brzuszny obszar nakrywki.
Receptory GLP-1Rs znajdują się rownież w jądrze centralnym ciała migdałowatego i korze podkorowej.
Ekspresja GLP-1R w tych kluczowych obszarach mózgu związanych z nagrodą i stresem może przyczyniać się do poszukiwania pożywienia i alkoholu.
Badania na gryzoniach
Wykazano, że podawanie samego GLP-1 lub analogów GLP-1 gryzoniom zmniejsza nagradzające działanie narkotyków, w tym stymulantów, opioidów, nikotyny i alkoholu. Dzieje się tak, ponieważ podawanie analogu GLP-1 osłabia zdolność alkoholu do aktywowania układu dopaminowego mezolimbicznego, co redukuje uczucie satysfakcji i nie pogłębia nałogu. Co więcej, wykazano, że eksenatyd osłabia tworzenie pamięci i nagrodzie.
Potwierdzono, że aktywacja GLP-1R tłumi motywację do spożywania alkoholu, zachowania związane z poszukiwaniem alkoholu i nawroty picia u gryzoni płci męskiej. Co więcej, aktywacja szlaku GLP-1 tłumi objawy abstynencji doświadczane podczas odstawiania alkoholu.
Dowiedziono również, że podanie antagonisty receptora GLP-1 nasila pragnienie poszukiwania alkoholu, co potęguje postępowanie nałogu. Potwierdza to wpływ peptydu glukagonopodobnego na szlak zachowań uzależniających od alkoholu.
Badania na ludziach
Badanie genetyczne na ludziach przedstawia dowody na to, że zmienność genetyczna receptora GLP-1 jest związana z uzależnieniem od alkoholu u ludzi.
Wykazano,że stosowanie agonistów GLP-1 wiąże się z przejściowym (3-miesięcznym) zmniejszeniem ryzyka późniejszych zdarzeń związanych z alkoholem. Pacjent pije mniej, nie odczuwa tak silnego pragnienia poszukiwania alkoholu, co redukuje ciąg.
Można zatem wnioskować, że spożycie alkoholu i zachowania żywieniowe wykorzystują nakładające się obwody mózgowe i mechanizmy.
Wyniki są obiecujące, być może czeka nas rewolucja w dziedzinie leczenia uzależnień. Na tą chwilę jednak potrzeba większej liczby badań, aby móc mówić o sukcesie.
Bibliografia
Chuong V, Farokhnia M, Khom S, Pince CL, Elvig SK, Vlkolinsky R, Marchette RC, Koob GF, Roberto M, Vendruscolo LF, Leggio L. The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide reduces alcohol drinking and modulates central GABA neurotransmission. JCI Insight. 2023 Jun 22;8(12):e170671. doi: 10.1172/jci.insight.170671. PMID: 37192005; PMCID: PMC10371247.
Klausen MK, Thomsen M, Wortwein G, Fink-Jensen A. The role of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in addictive disorders. Br J Pharmacol. 2022 Feb;179(4):625-641. doi: 10.1111/bph.15677. PMID: 34532853; PMCID: PMC8820218.
Jerlhag E. The therapeutic potential of glucagon-like peptide-1 for persons with addictions based on findings from preclinical and clinical studies. Front Pharmacol. 2023 Mar 30;14:1063033. doi: 10.3389/fphar.2023.1063033. PMID: 37063267; PMCID: PMC10097922.
Elżbieta Jerlhag,
Sygnalizacja GLP-1 i zachowania zależne od alkoholu; dowody przedkliniczne i kliniczne,
Neurofarmakologia,
Tom 136, Część B,
2018,
Strony 343-349,
Nr ISSN 0028-3908,
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.01.013.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390818300133).
